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固體口服緩釋制劑開發之基礎攻略

嘉峪檢測網        2019-11-19 21:50

概  要

 

本文主要闡述以膜控技術和骨架技術為釋藥機理的兩種常見口服緩釋制劑開發需要注意的基礎要點,在實際緩釋開發中可以其為基礎模型進行多種緩釋模型的探索和設計。


口服緩釋制劑是相對于速釋制劑而言的相對概念,由于現有速釋制劑的一日多次服藥以及谷峰濃度所引起的毒副作用,以此兩點為出發點衍生出了緩釋制劑的市場需求。緩釋制劑的多種技術已經相當成熟。本文主要是對其中兩種最基礎模型的闡述。筆者常認為緩釋制劑較之于速釋制劑而言在藥物釋放方面有一重要不同點在于速釋制劑主要需要解決藥物溶解問題而緩釋制劑則需要解決藥物溶解以及擴散問題。

 

骨架技術


骨架技術分為溶蝕骨架技術和不溶性骨架技術,溶蝕型骨架技術系指制劑在介質中不斷溶蝕、脫落變小,進而使得藥物在介質中溶解釋 放的過程,通過調控制劑的溶蝕速度即可控制藥物的釋放速度讀,這類技術常見與親水凝膠技術;不溶骨架技術是指采用不溶解的材料作為片劑基本骨架,在其骨架空隙當中藥物活性成分以及水溶性輔料,在溶出介質中可溶性輔料溶解并轉運到介質當中形成曲折的水流通道進行藥物的溶解以及釋放。

 

固體口服緩釋制劑開發之基礎攻略

 

以不溶型骨架技術為例,通過上述釋放機理的了解可將影響藥物釋放的主要因素分為如下三點:藥物因素,骨架材料因素,處方工藝因素。

 

1. 藥物因素

 

藥物本身的化學性質是影響藥物溶解釋放的最主要因素,相同的釋藥模型在不同化合物上可以體現不同的差異,這種差異主要由化合物溶解度決定,故而需通過對藥物溶解性的了解來選擇合適的釋藥機理。對于易溶性化合物而言不溶性骨架片中的水溶性通道的曲率以及路徑長度決定了藥物釋放速度,而難容性藥物在設計為不溶性骨架片時需加入大量致孔劑或溶解性輔料或微環境調控輔料來滿足藥物的溶解環境需求。

 

2. 骨架材料因素

 

不溶性骨架片常用材料為EC以及丙烯酸樹脂類、聚乙烯聚氯乙烯、硬脂酸甘油脂類等,材料的類型用量、粒度、粘度均可引起釋放的差異。

 

以EC為例:用量增加,不溶性組分比例增加,可溶性空隙減小,水分以及藥物擴散通道減小溶出減緩;粒度減小,曲率增加,擴散路徑增加,溶出減緩;粘度增加,骨架穩定性增加,阻滯效果增加,溶出減緩;EC不溶于水,可溶于乙醇故在此類材料的使用中關注突釋現象。

 

尤特奇類輔料有各自不同的不溶性pH值范圍,使用過程中需結合體內藥物吸收部位信息來確定,硬脂酸甘油脂類與醇、水中均不溶解亦是不溶性骨架的選擇之一。

 

3. 處方工藝因素

 

不同處方工藝之下,會影響最終片劑內可溶性材料的分布以及孔隙率以及曲率(曲折度)的狀態。根據化合物屬性選擇事宜的輔料組成,可溶性輔料的量直接影響最終孔道的尺寸;不同的制備工藝對溶出影響可簡要概述如下:熱熔技術,濕法制粒,干法制粒,直接壓片,依次孔隙率減小,曲折度減小,溶出增加;對于制粒而言:顆粒越小,溶液接觸面積越大,溶解速率增加,溶出變快(然顆粒越小或許可導致曲率增加進而使得溶出變慢,兩種影響同時存在時需綜合考慮)。

 

膜控緩釋技術


膜控技術是口服緩釋技術中最為常見的一項技術,其涵蓋了腸溶膜控、不溶膜控、半透膜控釋以及多種膜控符合的緩釋技術,可支持緩釋片劑以及多顆粒微丸的開發;膜控技術最基礎的內容即為介質進入膜內溶解藥物或分散藥物、進而藥物從膜內向外擴散釋放。

固體口服緩釋制劑開發之基礎攻略

 


滲透泵技術是膜控技術與激光打孔技術的組合技術,以此為例進行闡述可擴大膜控技術的理解;基于對滲透泵片芯結構的理解滲透泵技術即可用于易溶性化合的緩釋設計也可用于難溶性化合物的緩釋設計。

 

對于溶解度較好的化合物而言,可設計為API+滲透壓活性物質制備片芯,進行CA包衣進而進行激光打孔。

 

對于難容性化合物而言,可設計為API+滲透壓活性物質+助推劑制備片芯(對于pH溶解依賴的化合物也可加入pH調節劑),進行CA包衣進而進行激光打孔。

 

滲透泵技術最基本的藥物釋放過程:水分通過半透膜滲入片芯→片芯水化或藥物溶解→藥物通過孔道推出釋放

 

此釋放過程滿足:dm/dt=A/h*Lp*△p*Cs (A:滲透表面積;h:包衣膜厚度;Lp:包衣膜通透性;△p膜內外滲透壓差;Cs:膜內藥物溶解濃度或藥物固含量分散濃度),對于此釋放過程以及模型的理解,藥物釋放影響因素主要有如下幾點:

 

其一:滲透表面積對釋放的影響

 

滲透表面積主要依賴與片芯外觀的設計,不同外觀設計可以形成制劑在體內不同的介質接觸面積,并且不同的外觀可形成不同的棱角結構,滲透泵應盡量避免形成明顯棱角的外觀設計。

 

其二:包衣膜厚度對釋放的影響

 

水分滲入速度直接決定了藥物溶解速度以及助推層溶脹速度,而包衣膜厚度顯著影響水分滲透能力,包衣膜越厚阻力就越大,即溶出會減慢。盡管厚度影響了水分的滲入,但是適宜的厚度是維持滲透泵物理穩定性的重要前提。

 

其三:包衣膜通透性對釋放的影響

 

包衣膜通透性直接影響水分滲入的難易程度,通透性越高水分滲入通路越通暢,進而也會提高藥物釋放。實際研發過程中可根據釋放要求加入不同種類致孔劑或選擇不同型號的包衣膜材料來調控水分滲入通路的通透性。

 

其四:膜內外滲透壓差對釋放的影響

 

膜內外滲透壓差是水分滲透的最核心原因,若不存在膜內外滲透性差水分即不會滲入片芯之內,釋放就會變成最基礎的溶解釋放機制。故而在滲透泵緩釋制劑的片芯設計中兩種關鍵物料不能少,滲透壓活性物質和溶脹劑(難容藥物),常用滲透壓活性物質為無機鹽類和糖類(滲透能力:氯化鈉>乳糖>甘露醇),常用的溶脹劑亦為親水性溶脹或崩解材料例如PVPP,PEO等。

 

其五:膜內藥物溶解度或藥物固含量分散濃度

 

對于在飽和溶解度限度之內的不同規格而言,Cs亦會存在線性關系,這種線性關系是保證藥物體外溶出釋放相似的重要前提。對與難容性藥物而言,膜內主要是藥物溶解+分散的過程,在不存在增溶技術的前提下藥物的釋放與推動層推出藥物接觸的環境相關。

 

其六:激光打孔孔徑對釋放的影響

 

激光打孔尺寸影響藥物排除膜外的能力,然而該排除速度卻不受該孔徑的直接影響而是受制于推動層推動速度。但若孔徑太大則影響水分滲透速度。故而尺寸根據實際情況而定,一般在幾百微米不等。

 

結 語


筆者相信隨著制劑設備技術的發展和高分子材料的發展緩釋制劑的設計亦會走向更加多元的設計之路,本文僅僅是對目前成熟并常用緩釋技術的簡單介紹,在緩釋制劑開發中只有深刻的理解產品設計的機理與目的才能更好的把握處方工藝開發中的關鍵物料屬性和工藝參數,文末借用ICH Q8 進行結尾“藥品研發的目的在于研發出高質量的產品和能夠持續生產出符合預期質量產品的處方工藝”。

 

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來源:藥事縱橫

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