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藥物溶出方法驗證的一般內容

嘉峪檢測網        2019-07-03 11:54

為保證口服固體制劑的體外溶出試驗數據的準確性和重現性,除了溶出度儀需要進行機械驗證和性能確認外,還應對溶出方法進行方法學驗證,溶出方法驗證主要包括兩個部分,即溶出過程(溶出參數)的驗證和數據分析的驗證。

 

溶出過程的驗證主要是評估供試品溶液制備的精密度和耐用性。數據分析的驗證包括專屬性、線性和范圍、精密度、準確度/回收率、耐用性和溶液穩定性,數據分析的驗證主要是測定方法的準確性和耐用性。

 

1、溶出過程(溶出參數)的驗證

 

1.1溶出過程主要包括介質的配制、介質溫度、介質體積、轉速、取樣時間點、取樣量、補液量(如有需要)等。一般驗證介質是否脫氣、介質溫度浮動、轉速浮動、表面活性劑用量等。下表為例:

藥物溶出方法驗證的一般內容

 

1.2溶出液的濾膜吸附試驗

根據前期的濾膜吸附預實驗篩選的濾膜,重新對所用濾膜進行濾膜吸附試驗。

 

對于標準溶液,比較過濾溶液(棄去的適當體積后)和未過濾溶液的含量測定結果;對于樣品溶液,比較過濾(棄去適當體積后)、離心、未過濾樣品溶液的含量測定結果。一般吸附率小于2%,認為濾膜對溶液無吸附作用。

 

2、數據分析(以色譜參數為例)的驗證

 

2.1專屬性

空白輔料是指除了活性成分外的所有輔料和包衣材料空白輔料的干擾可以通過加標的空白輔料進行評估,加標空白輔料指稱取一定量的空白輔料混合物,用溶出介質溶解或分散至試驗濃度,再加入已知量的原料藥溶液。優選在37℃條件下進行,通過與試驗濃度的對照品溶液對比計算干擾量,干擾量不能超過2%。

 

一般是進空白溶液、空白輔料溶液、加標空白輔料溶液;對比色譜圖或者吸光度,看是否有干擾。

 

2.2線性與范圍

線性一般通過制備系列濃度的對照品溶液,藥物濃度范圍為低于藥物溶出釋放過程中的最低點濃度至高于藥物溶出釋放過程中最高點的濃度,一般至少包括5個濃度點。通常情況下,系列濃度溶液由同一儲備液配制得到,并且不得超過方法的線性范圍以及儀器的測量范圍。

線性方程一般通過最小二乘法計算,相關系數(R2≥0.98),此外,y軸截距應接近于0。

 

2.3準確度/回收率

準確度/回收率一般通過制備含有藥物和制劑中組成成分(如輔料、包衣材料、膠囊殼)的多規格樣品建立的,濃度的下限為藥物釋放時預期濃度的最低值,上限為預期濃度的最高值。準確度/回收率可以結合線性一起進行測定,可以采用標準品加入法。在此之前,過濾器的評估應該已經完成,而且藥品在玻璃上的吸附已經排除。緩釋制劑回收率范圍采用濃度下限、100%點、濃度上限;速釋制劑回收率范圍一般為溶出度限度的±20%,如本品溶出度限度定為80%,一般回收率范圍為60%、80%、100%。

 

2.4溶液穩定性

標準溶液貯藏在能確保其穩定性的條件下,應在指定的時間內分析標準溶液的穩定性,在每個時間間隔使用新配制的標準溶液進行比較,標準溶液穩定性可接受的范圍受濃度的影響,通常是預期最終濃度的98%-102%。

樣品溶液一般在室溫下貯存,樣品應在指定時間段進行分析,與最初分析的樣品溶液進行比較,樣品溶液穩定性通常的可接受范圍98%-102%,,如果溶液不穩定,需要考慮溫度(需要冷藏)、避光、以及容器材料(塑料或玻璃)。

 

2.5精密度

2.5.1重復性

推薦重復性測定用覆蓋濃度范圍的九個確定的濃度點(三個濃度點,每個濃度點重復制備三份樣品)或在100%測試濃度點至少制備6份樣品溶液進行測試,可接受的驗收標準為RSD<2%。通過采用質量完好的制劑或與制劑相等組成(原料+輔料)的溶解步驟的獨立單元進行溶解步驟重復性的證明。

 

2.5.2中間精密度

由同一實驗室另一分析人員使用不同分析儀器進行,按重復性試驗步驟操作。

使用相同濃度,在任何兩個條件之間溶出結果平均值的差,在單點的溶出小于85%點,差值不能超過10%,大于85%的時間點,差值不能超過5%。

 

2.6耐用性

將色譜條件中的參數作適度變化后,如色譜條件中的流速、柱溫、流動相組成比例、波長及色譜柱的廠家等參數作微小調整對測定結果基本不會產生顯著性影響。

 

下表為例:

 

以上僅個人工作經驗總結,如有不同意見,歡迎交流。

 

參考文獻:

1. USP <1092> THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION

2. 2015版中國藥典

 

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來源:藥事縱橫

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